PROJEKT FINANSOWANY PRZEZ AGENCJĘ BADAŃ MEDYCZNYCH, POLSKA, NR PROJEKTU 2019/ABM/01/00078-00
Tytuł projektu: Sakubitryl/walsartan w leczeniu nadciśnienia płucnego wtórnego do niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową – PRESENT-HF Study
Program realizacji: Program Rozwoju Badań Klinicznych (PRBK)
Lider projektu: Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Jednostka UO realizująca projekt: Instytut Nauk Medycznych
PROBLEM
Niewydolność serca (HF) dotyka od 700 000 do 1 mln osób w Polsce i wiąże się ze złym rokowaniem. Jednym z ważniejszym czynników gorszego rokowania jest obecność nadciśnienia płucnego (PH) wtórnego do dysfunkcji lewej komory (LK), co dotyczy do 60% pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF). Brak potwierdzonych metod specyficznego leczenia PH w HErEF znacznie ogranicza możliwości postępowania. Sakubitryl/walsartan (S/W), łącząc w sobie efekt blokera receptora dla angiotensyny z inhibotorem neprylizyny, powoduje wzmocnienie działania systemu peptydów natriuretycznych (NP) i innych peptydów wazoaktywnych, wykorzystując m.in. protekcyjne działanie endogennych NP w leczeniu HFrEF. Nie ma, jak dotąd, badań oceniających wpływ S/W na parametry cewnikowania prawego serca (RHC) u pacjentów z HFrEF. Badania z wykorzystaniem echokardiografii wskazują na potencjalnie pozytywne efekty stosowania S/W, tj. zmniejszenie ciśnienia skurczowego w prawej komorze [1]. Spekuluje się, że S/W może wpływać na hemodynamikę LK poprzez zmniejszenie obciążenia następczego i ciśnienia napełnienia [2]. Badanie na modelu zwierzęcym wskazuje, że S/W redukuje ciśnienia w krążeniu płucnym, niekorzystny remodeling naczyniowy oraz przerost prawej komory [3], co potwierdza również opis dwóch przypadków klinicznych.
CEL
Wykazanie, że Sakubitryl/walsartan zastosowany u chorych z HFrEF z wtórnym nadciśnieniem płucnym wpłynie na zmniejszenie ciśnień w krążeniu płucnym i oporu naczyń płucnych, oraz łącznie ocenianych częstości występowania niekorzystnych zdarzeń, t.j. zgonu, hospitalizacji z powodu NS i konieczności nieplanowanego stosowania diuretyków dożylnie.
DZIAŁANIA
Badaniami objęci zostaną pacjenci powyżej 18 r.ż., u których zdiagnozowano HFrEF oraz u których w RHC stwierdzono cechy nadciśnienia płucnego.
Protokół badania zawiera 5 faz: skrining, randomizacja, wewnątrzszpitalna inicjacja terapii, i dwie fazy poza szpitalne – zwiększania dawki leku i obserwacji na dawce docelowej. Pacjenci, u których podczas RHC potwierdzono PH, podczas fazy wewnątrzszpitalnej inicjacji terapii, będą randomizowani w sposób podwójnie zaślepiony w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej S/W lub do grupy otrzymującej enalapril (z zachowaniem 36-godzinnego wash-out). Pacjenci będą monitorowani przez 6 godzin po trzeciej dawce i przed wypisem ze szpitala w celu oceny bezpieczeństwa, szczególnie spadków ciśnienia tętniczego. Podczas faz poszpitalnych zwiększania dawki leku i obserwacji, pacjenci otrzymywać będą stale S/W lub enalapril. Możliwe są 3 dawki leku badanego.
Dawka początkowa w trakcie inicjacji terapii podczas hospitalizacji i kolejne zmiany w fazie zwiększania dawki będą dobierane wg wartości ciśnienia tętniczego krwi. Celem będzie uzyskanie maksymalnej dawki (poziom 3 dawki) i utrzymać ją w czasie obserwacji (12 m-cy), chyba że zajdą okoliczności wymuszające zmianę dawki.
Wizyty poszpitalne w fazie zwiększania dawki będą dwie, w ciągu miesiąca po randomizacji. Następnie pacjent pozostanie na ustalonej dawce (chyba, ze zmiana dawki będzie konieczna) i rozpocznie się okres obserwacji.
Do oceny skuteczności i bezpieczeństwa będą wykorzystane badanie fizykalne, badanie ciśnienia tętniczego krwi (BP), badanie ekg, rutynowe oznaczenia peptydów natriuretycznych, parametrów nerkowych i wątrobowych oraz kwestionariusze jakości życia (KCCQ, WHOQOL, SF-36, EQ-5D-3L).